SARS: wie mehrere Gene von SARS-CoV-2 die Schwere der Erkrankung beeinflussen: UMSOM researchers
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SARS: UMSOM: Forscher der University of Maryland School of Medicine haben herausgefunden, wie mehrere Gene von SARS-CoV-2 die Schwere der Erkrankung beeinflussen, was zu neuen Wegen bei der Entwicklung zukünftiger Impfstoffe oder neuer Behandlungen führen könnte. Die Gene kontrollieren das Immunsystem des Wirts und tragen dazu bei, wie heftig der Körper auf eine COVID-19-Infektion reagiert.
Obwohl die Menschen normalerweise das Spike-Protein, das die strukturelle „Krone“ bildet, als den treibenden Faktor hinter jeder neuen Variante von COVID-19 betrachten, zeigen Forschungsergebnisse auch, dass Mutationen in diesen anderen „akzessorischen“ Genen ebenfalls eine Rolle beim Fortschreiten der Krankheit spielen .
Aus diesem Grund glauben die Forscher, dass diese akzessorischen Proteine weitere Untersuchungen rechtfertigen, da ihre Mutationen zunehmend an Bedeutung gewinnen könnten, wenn neuere Varianten entstehen.
Ihre Ergebnisse wurden am 30. August 2022 in PNAS veröffentlicht.
Die BA.4-Variante von Omicron, die Anfang dieses Jahres im Umlauf war, wurde von der neuesten BA.5-Variante des Virus, die jetzt im Umlauf ist, überholt. Beide Varianten scheinen sich aufgrund von Mutationen im Spike-Protein dem Immunsystem zu entziehen. Aufgrund dieser Spike-Mutationen sagen die Forscher, dass die früheren Impfstoffe bei der Vorbeugung von Krankheiten nicht so wirksam sind.
SARS: wie mehrere Gene von SARS-CoV-2 die Schwere der Erkrankung beeinflussen: UMSOM researchers
Das SARS-CoV-2-Virus hat drei Arten von Genen -; diejenigen, die an der Herstellung weiterer Kopien des Virus beteiligt sind, diejenigen, die die Virusstruktur herstellen, und akzessorische Gene, die andere Funktionen haben. Für diese neue Studie wollten die Forscher die Funktion der akzessorischen Gene herausfinden.
Dazu stellten sie Viren nach, denen jedes der vier akzessorischen Proteine fehlte, und infizierten dann Mäuse mit diesen neuen Viren oder dem ursprünglichen Virus. Als nächstes beobachteten sie, wie sich die einzelnen Viren auf die Mäuse auswirkten.
Das Forscherteam von Dr. Frieman fand heraus, dass ein Virus, dem das ORF3a/b-Gen fehlt, zu milderen Infektionen führte als das ursprüngliche SARS-CoV-2-Virus. Die Mäuse mit diesem Virusstamm verloren weniger Gewicht und hatten weniger Viren in der Lunge als Mäuse, die mit dem ursprünglichen Virus infiziert waren.
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Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass das ORF3a/b-Gen wahrscheinlich eine Rolle dabei spielt, entweder durch virale Replikation mehr Kopien des Virus herzustellen oder die Immunantwort auf die Infektion zu blockieren. Andere Experimente deuteten darauf hin, dass ORF3a/b eine zusätzliche Aufgabe im Virus hat, indem es das angeborene Immunsystem des Körpers zu aktivieren scheint, die erste Verteidigungslinie, die vom Immunsystem gestartet wird, und signalisiert, dass ein fremder Eindringling besiegt werden muss.
Im Gegensatz dazu fanden die Forscher heraus, dass Mäuse, die mit einem Virus ohne ORF8-Gen infiziert waren, kränker waren als Mäuse mit dem ursprünglichen SARS-CoV-2-Stamm. Diese Mäuse hatten im Vergleich zum ursprünglichen SARS-CoV-2-Virus eine verstärkte Entzündung in ihren Lungen. Die Forscher sagten, dass ORF8 die Immunantwort in der Lunge zu kontrollieren scheint.
„Durch die Hemmung der Immunantwort hilft ORF8 dem Virus, sich stärker in der Lunge zu replizieren, was die Infektion verschlimmert. Wenn es entfernt wurde, ermöglichte es dem Immunsystem, sich härter zu wehren“, sagte Dr. Frieman.
Als nächstes untersuchten die Forscher, wie wichtig das Spike-Protein für die Schwere der Erkrankung in jeder der verschiedenen Varianten von SARS-CoV-2 war. Sie nahmen den ursprünglichen Virus und tauschten das Spike-Gen gegen das Spike-Gen der Alpha-, Beta-, Gamma- oder Delta-Variante aus.
Dann infizierten sie Zellen und Mäuse und beobachteten, wie sich jedes dieser Viren replizierte und in gesunde Zellen eindrang. Das Virus nutzt das Spike-Protein, um auf den ACE2-Rezeptoren des Wirts zu trampen, die sich auf der Außenseite von Zellen befinden, die die Lunge auskleiden, um ins Innere zu gelangen und Zellen zu infizieren.
Dr. Friemans Team fand heraus, dass das Spike-Protein bei einigen Varianten den Schweregrad bestimmt, bei anderen jedoch nicht. Die Gamma-Variante war in ihrer Fähigkeit zur Replikation und Infektion schwächer als die anderen Varianten.
Die Forscher glauben, dass die Mutationen in Genen außerhalb des “Spikes”, insbesondere im ORF8-Gen, eine Rolle dabei zu spielen scheinen, diese Version schwächer als die anderen zu machen. Obwohl die Gamma-Variante in Brasilien zirkulierte, verbreitete sie sich nicht weiter auf der ganzen Welt, da sie von stärkeren Varianten überholt wurde.
„Während die Spike-Mutationen wichtig sind, um die Rezeptorbindung und den Eintritt in Zellen zu verbessern, fanden die Forscher auch heraus, dass die Mutationen in den akzessorischen Proteinen das klinische Krankheitsbild verändern können“, sagte Mark T. Gladwin, MD , Vizepräsident für medizinische Angelegenheiten an der Universität von Maryland, Baltimore und John Z. und Akiko K.
Bowers Distinguished Professor and Dean, UMSOM. „Wir müssen mehr über die Rolle von akzessorischen Proteinmutationen bei der COVID-19-Infektion erfahren, insbesondere da immer wieder neue Varianten und Untervarianten auftauchen, bei denen diese anderen Proteine möglicherweise eine größere Rolle spielen.“
Die Forscher planen, sich in zukünftigen Studien darauf zu konzentrieren, mehr von der Funktion von ORF8 zu analysieren.
Zu den weiteren UMSOM-Autoren gehören die Doktorandin Marisa McGrath, Postdoc Carly Dillen, PhD, Forschungstechnikerin Lauren Baracco und Postdoc Louis Taylor, PhD; weitere Koautoren der Studie stammen vom J. Craig Venter Institute.
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse der Bill and Melinda Gates Foundation, des National Institute of Allergy and Infectious Diseases (R01AI137365 und R03AI146632) und des J. Craig Venter Institute unterstützt.
